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1.2.-La complejidad en el sistema inmune.

 

Debemos reconocer que adentrarnos en un alto grado de entropía, en los mecanismos biomoleculares, es toparnos de nuevo con la complejidad de los sistemas biológicos, [34] sistemas dinámicos por naturaleza.[35] En la actualidad, ha surgido un enorme interés por explorar la biomecánica para manipulación mecánica de biomoléculas. En particular, el estudio se estrecha sobre las grandes proteínas mediante los microscopios de fuerza atómica (AFM) y las pinzas ópticas que descubren relieves intricados,[36],[37] específicos y reproducen fuerzas, desplazamiento sobre curvas que requieren comprensión e interpretación teórica. [38]

 

Dentro del ámbito molecular, analicemos el sistema inmunológico como un buen ejemplo de un sistema que evolucionó navegando esencialmente en el espacio de la secuenciación de proteínas.[39] El sistema inmunológico es nuestra defensa primaria contra los organismos patógenos y células que se han transformado en malignas. La última década ha visto una explosión en los resultados experimentales sobre las células, moléculas, y genes que constituyen el sistema inmunológico. Aunque nuestro conocimiento aun se encuentra lejos de ser completo. Hablando en un sentido posgenómico una vez que los genes han sido secuenciados, lo que permanecerá es la tarea de entender de una manera cuantitativa cómo las células del sistema inmunológico se comportan y cómo ellas actúan recíprocamente para generar la actividad coordinada vista durante una respuesta inmune.

 

Una meta de la inmunología,  sin duda será un modelo a partir de las deducciones sobre las propiedades macroscópicas del sistema e interacciones entre los componentes elementales. Esta meta es similar a los propósitos de la mecánica estadística. Las interacciones entre los componentes del sistema inmunológico son sumamente intrincadas y ellas no se comprenden totalmente. Más allá, en contraste con el campo de la neurofisiología, la inmunología no ha descrito la conducta cuantitativa de células individuales. No hay ningún equivalente en la inmunología sobre ecuaciones que describen una ruta de impulso nervioso bajo un axon.[40] Además imagine el modelo de una neurona, este actualmente expone tal matemática dentro de la teoría del caos y reconoce al mismo tiempo estar lejos de un modelo totalizador.[41] Todavía “el comportamiento macroscópico” del sistema inmunológico, en un experimento específico no puede ser caracterizado. El problema surge entonces, cómo seleccionar una representación simple para las interacciones elementales para el comportamiento organizado y con ello observar el sistema inmunológico. La aventura proponemos sea mediante la física estadística, que comenzó con la descripción de propiedades térmicas de gases y sólidos respectivamente, en la asunción de partículas independientes que componen un gas perfecto y el acoplamiento de osciladores armónicos, a la más reciente descripción del gasto neto nervioso.[42] La física estadística describe los resultados aplicados a situaciones complejas bajo leyes clásicas y mecanismos discretos –quánticos-. Los sistemas a los que describe son estructuras naturales lógicas complejas, ¿qué conceptos aplica?, por ejemplo la entropía, distribuciones Boltzmann, conceptos relacionados con el equilibrio, la idea de renormalización, modelos Gaussianos; Ecuaciones de Boltzmann y Langevin que han generado ideas como el Fractal.[43] Este tipo de acercamiento satisface sobre todo a la inmunología teórica debido a nuestra ignorancia sobre los mecanismos detallados responsables para los comportamientos observados del sistema inmunológico. Siendo más específicos, debemos ahora buscar las propiedades genéricas entre modelos del sistema inmunológico. Como en el caso de transiciones de la fase en la física de condensación de la materia, nosotros estamos interesados en las leyes semicuantitativas, como leyes escalares que sólo dependen de los rasgos generales del modelo y no en sus detalles.

 

Las células ya se sabe que son sistemas macroscópicos lejos del equilibrio desde el punto de vista termodinámico, y hoy se hace a menudo un Hamiltoniano como en la mecánica estadística. De acuerdo con el postulado I, de la Mecánica Quántica, cada observación física, por ejemplo la posición, la energía, momento lineal y angular, y el spin intrínseco le corresponde un operador Hamiltoniano, operador matemático utilizado para determinar  la conservación de cantidades físicas para sistemas probabilísticos a diferencia de los clásicos –deterministicos-.[44]

 

El sistema inmunológico humano controla acciones por medio de decenas o centenares de moléculas de tipo regulatorio. Todavía no se han identificado todas las moléculas que son importantes en la respuesta inmune, pero ellas forman parte de varios receptores de superficie celular y de la familia de las moléculas solubles como las interleucinas que pueden transmitir las señales entre las células. Una variedad celular compone el sistema inmunológico y es la más importante de su clase los glóbulos blancos conocidos como linfocitos. Estas células se forman en la médula espinal, junto con las demás células sanguíneas se transportan a lo largo del cuerpo vía el flujo sanguíneo. Ellas pueden salir de la sangre a través de los capilares, explorar los tejidos en búsqueda de moléculas o células invasoras (los antígenos), y entonces vuelve a la sangre a través de la linfa. Los linfocitos se dividen en dos clases: Células T y Células B, donde los marcadores CD4 y CD8 participan en su control. Las células en el sistema inmune secretan dos tipos de proteínas: anticuerpos y citocinas. Los anticuerpos responden a los antígenos al enlazarse o adherirse a ellos. Anticuerpos específicos corresponden a antígenos específicos, encajando unos con otros de la misma forma como una llave encaja en una cerradura. Las citocinas son sustancias producidas por algunas células del sistema inmune para comunicarse con otras células. Las linfocinas, los interferones, las interleucinas y los factores estimulantes de colonias son tipos de citocinas. Las citocinas citotóxicas son liberadas por un tipo de célula T llamada célula T citotóxica. Estas citocinas atacan directamente las células cancerosas.

Figura 7. Células T receptor.

 

Las células T son un tipo de linfocitos que están programados desde el nacimiento para reconocer a todos los antígenos que pertenecen al cuerpo en el que están. Cuando se produce una invasión bacteriana, por ejemplo, las células T organizan el ataque para destruir a los microorganismos. Si se trasplanta una médula ósea, las células T receptor pasan revista a los antígenos que hay sobre la superficie de las células del donante, y, si no los reconocen como propios, pueden organizar el ataque, es decir, rechazar el injerto. Pero puede ocurrir que sean las células T que vienen con el tejido donante las que tengan más poder y, al no identificar el cuerpo del receptor como suyo, organicen un ataque contra el paciente. Se sabe que la activación de las células T para el ataque depende de ciertas moléculas. Bloqueándolas, se ha visto que se pueden inactivar sólo las células T que reaccionan frente a un injerto de órgano, sin afectar al resto del sistema inmune. Esta nueva inmunología que se basa en la mecánica estadística podría ofrecer las claves para una tolerancia permanente frente a los trasplantes. Una importante gama de células son las células T receptor – ver figura 7.

 

Existen dos tipos principales de linfocitos T: los TH y TC . Sin embargo, ambos actúan sobre células del propio organismo y sus efectos están restringidos por los antígenos de histocompatibilidad.[45] Las células madre hematopoyéticas (HSC) son las células pluripotenciales PHSC progenitoras del sistema inmunológico que pueden renovarse y diferenciarse, dan lugar a los linfocitos  comunes progenitores CLP y mieloides comunes progenitores CMP. Es de enorme importancia su estudio para la terapia de transplantes HSCT. [46],[47],[48],[49]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 8.- Las células del sistema inmunológico.

A partir de linfocitos progenitores comunes CLP, se ha encontrado que se desarrollan las células NK, T y B.[50] Asimismo, los CMP[51] dan origen a las Células Dendríticas DC, Mastocitos MC, Monocitos, Granulocitos, Neutrófilos, Megacariocitos MK, y Eritrocitos – Ver Caja de Texto: Epitopes y linfocitos-.

Tabla 1-. Quimioquinas y células blancas[52]

 

Linfocitos B  y Respuesta Humoral. A partir  de la colaboración entre células T cooperadoras (Th) y los linfocitos B se producen la mayoría de los anticuerpos[53], los linfocitos B vale la pena señalar que no son sólo productores de inmunoglobulinas, también son eficaces células presentadoras de antígenos (CPAg). Los linfocitos B tienen, por tanto, dos importantes misiones que realizan en la respuesta inmune humoral: actuar como células presentadoras de antígenos y producir los anticuerpos. Se denominan inmunoglobulinas –anticuerpos- al conjunto de proteínas producidas por los linfocitos B estimulados (células plasmáticas) por un antígeno. Son las mediadoras de la respuesta humoral. La inducción y la activación celular por moléculas de superficie están envueltas en un rol bidireccional entre linfocitos T y B. Considérese a T-BAM/CD40-L que son activadas-inducidas por moléculas de superficie CD40+ -células T-  que  inducen a células B de función efectora. [54]

 

Tras la inducción de un linfocito B (por antígenos T dependientes o T independientes) se forman las inmunoglobulinas que más tarde cambian a células plasmáticas, éstas, no se dividen, tampoco cambian de isotipo, ni de inmunoglobulinas en su superficie. Por tanto, no pueden interaccionar con ningún tipo de antígeno. Son Inmunoglobulinas efectoras. Su propósito es reconocer cuerpos extraños invasores como las bacterias y mantener al organismo libre de ellos.

Anticuerpos o también llamados isótopos: [55]

·     Inmunoglobulina E (IgE)

·     Inmunoglobulina G (IgG) Subtipos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

·     Inmunoglobulina A (IgA) Subtipos: IgA1, IgA2

·     Inmunoglobulina M (IgM)

·     Inmunoglobulina D (IgD)

Resulta es de una complejidad estructural enorme en la mayoría de los antígenos, tales como el hepatitis delta virus (HDV),[56]  la respuesta humoral por su presencia induce un gran número de anticuerpos distintos dirigidos a los diferentes epítopes que forman parte estructural del antígeno inductor de la respuesta inmune. Por ello, la respuesta inmune humoral es policlonal, ya que hay miles de clones estimulados y secretando anticuerpos distintos.

 

Las inmunoglobulinas producidas por cada clon de células plasmáticas serán específicas frente al epítope inductor de la respuesta inmune, vea los epitopes para el caso VIH-1. Los epitopes son regiones. Existirán tantos clones productores de anticuerpos como epítopes hayan inducido la respuesta inmune. En una respuesta inducida por un antígeno (formado por varios epítopes) habrá diferentes clones de células plasmáticas segregando anticuerpos específicos para cada epítope.

 

MHC.

Ya nos hemos dado cuenta que las células T juegan un rol crítico en el sistema inmunológico adaptativo, pero diferente de las células B receptoras (BCR) que pueden actuar recíprocamente con el antígeno soluble mientras las célula T puede reconocer el antígeno en forma de péptidos cortos que serán procesados y desplegados en la superficie ligada a moléculas MHC clase I y MHC clase II.

 

Cada TCR son clonotípicas, significa que han sufrido el proceso de selección positiva y negativa en el Timo o la TCR es programada para reconocer. Claramente el complejo péptido MHC es crítico  en la inmunidad adaptativa  como lo es la TCR.

 

Obtener los genes, comprender su estructura y la biología del MHC, nos permitirá comprender su función y cómo los polimorfismos en las moléculas MHC impactan la creación global y diversidad del sistema inmunológico.

 

Contrastando las MHC clases I y II, generalmente cuando usamos la palabra “MHC” nosotros nos referimos a las clases de moléculas MHC. Específicamente para humanos esto sería HLA-A,-B y –C para las clases I; HLA-DR, -DR, -DQ, -DP para la clase II.

 

Estas MHC son las que sostendrán y presentaran a las TCR. Ellas son generalmente polimorfitas, así que muchas variantes en alelos existen para cada gen. El polimorfismo afecta la diversidad péptida MHC que cada molécula presenta, así como la susceptibilidad de impacto a la enfermedad infecciosa.

 

Modelo de repertorio inmune.

 

El primer modelo que abordaremos, es la evaluación de la integridad de repertorio. Los argumentos que se dan aplican a células B y los repertorios de células T, es decir, a los anticuerpos, aquellos receptores inmunoglobulina sobre la superficie de células B que ligan a los antígenos, receptores T que ligan a los complejos péptidos MHC. Para simplificar expongamos el argumento en términos de receptores de enlace a ligadura.

 

¿Qué tan grande se necesita el repertorio?  Perelson  y Oster, desarrollaron un modelo simple de cuantificación. Dado un conjunto no distinto de receptores formados al azar, se preguntaron ¿cual es la probabilidad que un antígeno sea reconocido al azar por lo menos por uno de los receptores?. El modelo es basado en la noción de espacio-forma. La idea es que el enlace entre receptores y una molécula de enlace, generalmente involucra interacciones de corto alcance no covalentes  basadas en carga electrostática tales como enlace hidrogeno, interacciones Van Der Waals etc. para que el receptor y ligadura se acerquen sobre una porción apreciable de sus superficies, debe haber regiones extensas de complementariedad. Para que las interacciones mencionadas lleguen a ser efectivas, los grupos entre los que se establece deben estar situados a distancias muy cortas, y para que esto sea posible y se puedan producir un gran número de interacciones, el epítope y el paratopo deben encajar perfectamente, dependiendo de ello la “fuerza” de la interacción que conocemos con el nombre de afinidad. La afinidad, esta interacción es de vital importancia, por cuanto de ello dependerá tanto la utilidad diagnóstica y de investigación de un anticuerpo como su importancia fisiopatológica. Al tratarse de uniones no covalentes, la unión Ag/Ac será reversible de modo que cuando el antígeno y el anticuerpo se mezclan en una solución, se estarán formando y disociando complejos constantes, llegara un momento en que la velocidad de asociación y disociación sean iguales, es decir, que el número de complejos Ag/Ac sea el mismo que el que se disocie, entonces decimos que se ha llegado a una situación de equilibrio dinámico. Una forma indirecta de medir la afinidad de la interacción de una pareja Ag/Ac, será medir la velocidad de asociación y disociación antes de que se llegue al equilibrio, se realiza normalmente con biosensores. En realidad el fenómeno de la unión Ag/Ac es mucho más complejo, pues cada uno de los antígenos posee varios epítopes distintos, por lo que podrán unir más de un anticuerpo. Suponga que uno puede adecuadamente describir la forma generalizada de un sitio de combinaciones receptor por el parámetro h: longitud, anchura y altura, o el radio de curvatura de un surco en el sitio de combinación, su carga, etc., entonces un punto en un espacio h-adimensional  “espacio-formaS, especifico de la forma generalizada de una región de enlace. Si un animal tiene un repertorio de tamaño n, entonces el espacio-forma para ese animal habría de contener n diferentes puntos. Asumiremos que ese espacio-forma es una región Rn con volumen V, ya que hay un rango restringido 3D, que un sitio receptor combinado puede asumir. Los antígenos, no son reconocidos por objetos enteros más bien son analizados dentro de pequeñas regiones conocidas como determinantes antigénicos o Epitopes.[57]

 

Los Epitopes son asimismo caracterizados por formas generalizadas que deben quedar sin falsedad, por ejemplo, un sitio receptor combinado con una longitud de 1 nm no puede ser aceptado para reconocimiento un epitope de 10 nm de longitud. Por regla, se estima que bien un receptor de tamaño n puede recocer moléculas determinantes, permítanos asumir un receptor i y un determinante antígeno  perfectamente encajados. Si el receptor y formas epítope no son lo bastante complementarias, las dos moléculas todavía pueden enlazarse pero con inferior constante de equilibrio obligadamente o llamado concepto de “afinidad”. Algunos de bajo nivel de afinidad por ejemplo, 104 M-1 (M= moles/litro), los inmunólogos dicen que las interacciones no son específicas y que las moléculas no son complementarias. Describir esto implica que cada receptor actúa recíprocamente muy fuerte generando una respuesta inmune con todo el epitope en una región pequeña espacio-forma complementando exactamente el cerco. Aunque la región esférica necesaria es más fácil de imaginar de esta manera, en una “región pelota”. El volumen permitido  sea el volumen en S de la bola reconocida de radio  para el receptor i. El  radio  es una función del umbral K de afinidad reconocido.  Si el reconocimiento regional es no esférico, el radio  es acogido para un equivalente V, de la región no esférica. El volumen determinado es el promedio de la región esférica en S.

 

Figura 9. Diagrama de representación del espacio forma. El anticuerpo de forma xi, reconoce epitopes con formas falsas dentro de una región espacio forma, de volumen , llamado “bola de reconocimiento” o “región de reconocimiento”. El espacio forma totales asume como una región Rn  con volumen V.

 

 

Debido a que cada receptor puede reconocer todo determinante antígeno dentro de un reconocimiento bola, un número finito de anticuerpos puede reconocer un infinito número de antigénos. La habilidad del sistema inmunológico de reconocer esencialmente cualquier antígeno, hace que sea confuso para los inmunólogos que asumieron que cada anticuerpo era complementario a sólo un antígeno como lo es una cerradura clásica.

 

Para proseguir explicando el modelo, asumiremos que los receptores están constituidos por formas aleatorias. Así los n receptores quedan esparcidos al azar en el espacio forma. Si cada receptor tiene aproximadamente el mismo volumen de reconocimiento , entonces el volumen total cubierto por todos los receptores en el repertorio es . Si este volumen es grande comparado con el volumen total del espacio forma V, entonces esperaríamos que varios anticuerpos habrían de tener regiones de reconocimiento que traslapan y cubren complementariamente el espacio forma. De hecho cada epítope tendría en promedio que ser reconocido por  receptores diferentes, y la probabilidad P que un epítope no se reconociera por algún receptor es para Perelson y Oster, 1979:

La expresión derecha es asumir un distribución Poisson de anticuerpos en el espacio –forma, es decir, es la probabilidad de encontrar un punto-un epítope- dentro de ningún anticuerpo bola de reconocimiento. Nosotros podemos usar la ecuación anterior para identificar la integridad del repertorio. Típicamente del orden de las 10-5 para las células B y T en un animal que responde cualquier epítope (Klinman y Aprete, 1975) Este valor es una estimación de p, la probabilidad que un receptor reconoce al azar un determinante antígeno con una afinidad sobre el valor de umbral K exigido para el estímulo de un linfocito. Para interpretar la probabilidad p dentro de la teoría de espacio forma, note que si un lugar aleatorio, un epitope en el espacio forma, su probabilidad de que se consiga en el volumen  alrededor de cualquier receptor es de , es el fragmento del volumen cubierto por un simple receptor. Así, en una lectura de reconocimiento inmune la estimulación linfocito, , y

Con esta estimación esperada la ecuación anterior predice que animales con un repertorio de n=105  solo tendrán un sistema inmunológico  con un coeficiente marginal de habilidad de reconocimiento de antigénos extranjeros, es decir e-1 o 37% de epitopes determinados escaparan de detección. Sin embargo si n=5x105 la probabilidad P cae a 7x10-3 y menos de 1% de los epítopes escaparan a la detección. Si n=106, la P=4x10-5 y esencialmente todos los epítopes son determinados por reconocimiento. Así, un receptor de orden 106 compuesto de receptores con forma aleatoria estará completo. Esto resulta interesante porque el sistema inmunológico conocido como el más pequeño, se estima tiene 106 linfocitos y así un repertorio del orden de 105 a 106.[58] Hasta donde sabemos sistemas inmunológicos más péquenos no existen, mientras el humano contiene 10 trillones de células,[59] y el cálculo anterior sugiere que este es el caso porque muchos sistemas inmunológicos reconocen el antígeno con tal frecuencia, ellos proporcionan una pequeña ventaja proteccionista.

 

En síntesis, asumir que p es de orden del 10-5, el repertorio receptor es determinado por completo si satisface tres hipótesis:

1.- Cada receptor puede reconocer un conjunto de epítopes relacionados, cada uno de los cuales difiere ligeramente en forma.

2.- El tamaño de repertorio es del orden de 106 o mayor.

3.- Los receptores en el repertorio tienen formas que son de una distribución aleatoria a lo largo del espacio forma.

 

En experimentos efectuados se demuestra que la hipótesis (1) es satisfecha.[60] Aunque en ligas muy especificas los anticuerpos pueden ligar más de un epítope.  Si los epítopes tienen una estructura química muy diferente, los anticuerpos se llaman multireactivos. La fuerza de ligadura puede diferir dentro de epítopes diferentes y puede reflejase en las diferencias la afinidad.

 

La situación con Helper TH  es similar, helper  TH reconoce el límite de moléculas  MHC clase II sobre superficies de células antígenos presentadoras. Deformando el epítope se puede demostrar que un juego de epítopes relacionados con toda la ligadura, la misma célula T receptor son capaces de la activación de la célula T.

 

Aunque  el tamaño exacto del repertorio no es conocido, las mejores estimaciones para un ratón (basado en estudios de modelos de mejoramiento) expresa tamaños de repertorio que se aproximan a 107 para células B y T.

 

Así, en un razonamiento confiable podemos decir que la hipótesis (2) también está satisfecha. La hipótesis (3) es casi segura que estrictamente no será satisfecha. Por el hecho que los receptores no son fabricados por procesos totalmente aleatorios sino por construcción de genes. La maquinaria genética envuelta en la fabricación de anticuerpos y células  T receptor es muy diversa y un error propenso hace que muchos inmunólogos piensen sobre  una buena aproximación espacio-forma  es cubierta. Sin embargo, está claro que podemos criar ratones para tener “huecos” en su repertorio. Los bloques de reconstrucción genética básica fuera de B- y T receptor son construidos influenciados por el último repertorio. Esta influencia puede estar determinada genéticamente.[61]

 

 

 

Figura 10. Human Protein Reference Database, TCR [62]

 

            En la figura 10,  la genómica proporciona un inmensa cantidad de información que liga algunas relaciones con la enfermedad. Se reconoce ahora, sin embargo, que hay varias razones por las que la secuenciación genética y los modelos de actividad del gen en una célula no proporcionan un perfil completo y exacto de la abundancia de proteínas o sus estructuras finales en estados de actividad. La investigación en el sistema inmunológico es ahora proteómica.