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UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLÁS DE HIDALGO  
ESC. DE QUÍMICO FARMACOBIOLOGÍA.  
ã Derechos reservados Agosto 2002, Enero, Febrero del  2003

Morelia Michoacán, México

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3. Teoría Celular

Introducción a la Célula

      Aunque el cuerpo humano contiene más de 75 billones de células, en la mayoría de las formas de vida, “la célula” realiza todas las funciones necesarias para existir de manera independiente. La mayoría de las células son muy pequeñas para observarse a simple vista y se requiere para ello del uso de un alto poder óptico -microscopios electrónicos para el examen celular-. Por ejemplo, una investigación reportada sobre fotosistemas en 1996, manejaba un microscopio (disponible en 1996) con una resolución de 4 Å, que representó la posibilidad de disponer del primer modelo estructural de una reacción fotosintética en el centro del sistema de una antena cosechadora de una planta.[1]

      Hasta mediados del decimoséptimo siglo, los científicos estaban ante el descubrimiento del mundo celular. No fue hasta  1665 que un biólogo llamado Robert Hooke observando a través de su microscopio que los tejidos de la planta estaban divididos en compartimientos diminutos que él acuñó con el término  "cellulae" o célula. Pasaron otros 175 años, sin embargo, antes de que científicos empezaran a entender la verdadera importancia de las células. En sus estudios de plantas y células de animales durante principios del siglo XIX,  el botánico alemán Matthias Jakob Schleiden y el zoólogo alemán Theodor Schwann reconocieron las similitudes fundamentales entre los dos tipos de células. En 1839, ellos propusieron que todas las cosas vivientes se componen de células, con esta  teoría se dio lugar a la biología moderna.[2]

Figura 1.-Matthias Jakob Schleiden

      Desde esos tiempos, los biólogos han emprendido un gran estudio sobre la célula y sus partes; sus funciones, cómo crece y cómo se reproduce. Las preguntas que se prolongan hasta nuestros días y han conducido a rigurosas  investigaciones, son:

  ¿Cómo las células vivientes se originaron de los químicos básicos que la constituyen?.

        Los experimentos  de: Urey y Molinero considerando  la importancia de sus hallazgos, que trastoca nuestra comprensión de cómo los aminoácidos pueden haberse originado en la Tierra a partir de  reacciones y procesos de síntesis de aminoácidos causados por  descargas (chispas eléctricas) en mezclas de metano, amoníaco, hidrógeno y agua.[3] 

¿Cómo las células dieron origen al núcleo?  

      Partamos de la siguiente pregunta ¿La endosimbiosis explica el origen del núcleo celular? Anthony Poole y  David Penny  del Institute of Molecular Biosciences, Massey University reporta en Agosto del 2001, Citando a Horiike proporciona un análisis bioinformático excelente que muestra las  relaciones entre genes de levadura que funcionan en el núcleo, genes de convergencia origen, además entre genes de levadura que funcionan en el citoplasma y los genes bacterianos.^[4] Su conclusión del origen del núcleo corresponde a una hipótesis endosimbiótica de convergencia origen, sin embargo, no explica los siguientes rasgos del núcleo: sobre la estructura nuclear; el complejo poro nuclear; los cromosomas lineales; la ausencia de bacterias fagocíticas; la preservación del ARN antiguo en eucariotes, y la reducción de éstos en procariotes. Además, su explicación contradice la tendencia general de pérdida del gen reportada en parasitarios, endosimbióticos y genomas de organelos.[5].  

      Existe un claro paralelismo entre los entes bacterianos, mitochondrial, hidrogenosomal y membranas del cloroplasto. Ningún paralelo existe para el núcleo donde las membranas internas y exteriores son continuas. Igualmente, el complejo poro nuclear no guarda  ningún parecido a los poros transmembranosos de procarióticos.  En  diferentes organelos, y ultra estructuras no se está a favor del origen endosimbiótico.[6] 

      En numerosas disciplinas científicas -- física, geología, química, y la biología evolutiva-- está usándose para explorar la pregunta de evolución celular, una teoría que especula que las substancias tuvieron origen en el aire, por erupciones volcánicas, que a su vez fue  bombardeado este aire ionizándose. Y la radiación ultravioleta, produjo moléculas más grandes, más estables tales como: los aminoácidos y ácidos  nucleicos. La lluvia llevó a estas moléculas a toda la superficie de la Tierra donde ellas formaron una sopa primogénita de bloques celulares.

Figura 2.- Oparin, Alexander Ivánovich[7]  

      Una segunda teoría propone  que los bloques  celulares se formaron en las profundas aguas, en las aberturas hidrotérmicas; en particular  en charcos térmicos o lagos en la superficie de la Tierra. Una tercera teoría especula que estos químicos importantes vinieron a la tierra en meteoritos del espacio exterior. 

      Desde la antigüedad a la edad media, los intelectuales asumieron amplia y fuertemente que las estrellas estaban vivas, una creencia que no sólo otorgó una posición importante al cosmos en la religión griega, sino también en discusiones de psicología y antropología humana. 

      Dados los bloques básicos y las condiciones correctas, parecería ser solo cuestión de tiempo antes de que las células se empezaran a formar. En el laboratorio, se han observado moléculas uniéndose a lípidos –grasa- para producir esferas que son similares a la membrana del plasma de una célula. Quizás a través de millones de años, es inevitable que las colisiones del azar de esferas de lípidos con ácidos nucleicos simples, como ARN, producirían las primeras células primitivas capaces de repetir el proceso por sí mismas.  

      Una reciente suma de conocimiento genético y fisiológico es el estudio de cómo las fuerzas físicas dentro de la célula actúan recíprocamente para formar una arquitectura biomecánica estable. Esto se llama "tensegrity" ("integridad tensional"), un concepto y palabra originalmente acuñadas por Buckminster Fuller.[8] La palabra se refiere a estructuras que son mecánicamente estables porque las tensiones son distribuidas y equilibradas a lo largo de la estructura entera, no porque los componentes individuales tengan gran fuerza. 

      En el reino de células vivientes, la tensión superficial (tensegrity), está ayudando a explicar cómo las células resisten tensiones físicas, cómo ellas son afectadas por los movimientos de arganelos, cuando se da un cambio en el citoesqueleto comienzan reacciones bioquímicas o incluso influencias de las acciones de los genes. Algún día, se podrá explicar la tensión superficial y sus reglas biomecánicas que causaron las primeras  moléculas  y células  para que pudieran congregarse. 

      ¿Existe un puente entre lo vivo y lo no viviente‘'? La existencia de un mundo microscópico entero ante el microscopio, se vio como un puente de conocimiento entre estos dos mundos, entre la materia inanimada y los organismos vivientes[9]. Esto  parecía apoyar en principio la vieja doctrina  aristotélica de ‘la generación espontánea', otorgando, al agua de la tierra el potencial generador “espontáneo” para diferentes  tipos de organismos. Esta teoría, que hace implícita la continuidad entre vivir y la materia,  se refutó por los experimentos dominantes  del naturista  Lázaro, Spallanzani (1729–1799).[10] Él y otros  investigadores, mostraron que un organismo deriva de otro organismo y eso crea un hueco de conocimiento entre la materia inanimada y la vida. Sin embargo, la idea de generación espontánea  fue definitivamente refutada  por Louis Pasteur, 1822–1895,[11] como una consecuencia, se desato la búsqueda para entender cuales fueron los primeros pasos elementales que pudieron formar la célula, este pensamiento biológico podría ser visto desde un escenario actual muy poco abstracto, pero la relevancia filosófica y su impacto nos conduce sin duda hasta los umbrales de la ingeniera genética  ¿unidad que lleva el potencial para la vida?.

      La teoría celular, surgió por tanto con las ideas indirectas de la célula planteada como el elemento esencial, el componente, unidad de los organismos vivientes surgió, se puede decir que la teoría celular fue formulada oficialmente entre 1838-1839. Las células no se vieron sin embargo como estructuras diferenciadas. Se asumió que existía una organización no viviente por debajo de la materia viviente.  Felice Fontana (1730–1805) vislumbra el núcleo en las células del epitelio en 1781, pero esta estructura probablemente había sido  observada en el animal y células de la planta en las primeras décadas del siglo XIX.[12]^,[13]  El botánico Robert Brown (1773-1858) fue el primero en reconocer el núcleo (un término que él introdujo) como un esencial contenedor de las células vivientes (1831).[14]

      Entretanto, las mejoras técnicas en  la microscopía estaban llevándose a cabo. La principal desventaja de los microscopios de ese tiempo, era lo que actualmente llamamos aberración cromática, que quiere decir que disminuye el poder de la resolución del instrumento en  altas amplificaciones. En 1838, el botánico Matthias Jakob  Schleiden (1804–1881) hizo pensar que cada elemento estructural de las plantas estaba compuesto de células o sus derivados.[15] Al siguiente año, una conclusión similar era  elaborada para los animales por el zoólogo Theodor Schwann (1810–1882).[16] Las conclusiones de Schleiden y Schwann se considera que representan la formulación oficial de la ‘teoría celular' y sus nombres ya están estrechamente unidos a la teoría celular como  aquellos de Watson y Crick con la estructura de DNA.[17] 

      La aparición de la teoría de Matthias Jakob Schleiden (1804-1881),[18], de “la formación celular libre” - el crecimiento de las plantas, según afirmó en 1837, se producía mediante la generación de células nuevas que, según sus especulaciones, se propagarían a partir de los núcleos de las viejas células - era recordativo de “la vieja doctrina de la generación espontánea” aunque con una variante intracelular, pero se refutó en los 1850’s por Robert Remak (1815–1865), Rudolf Virchow (1821–1902)  y Alberto Kölliker (1817–1905) quienes  mostraron que las células se forman a través de escisión celular pre-existente[19]. El patólogo y también estadista Rudolf Virchow (1821 – 1902), en su trabajo “Patología celular” (1858), consideró a la célula como la unidad básica metabólica y estructural. En ese mismo trabajo subrayó la continuidad de los organismos: “todas las células provienen de otras células (preexistentes)”, aun cuando los mecanismos de división nuclear no eran entendidos en el momento[20].  Esta teoría celular estimuló un acercamiento a los problemas biológicos y regresó al paradigma estructural más general en la biología. Además de ser considerada como la unidad fundamental de la vida, la célula también se vio como el elemento básico de procesos patológicos. Las enfermedades llegaron a ser consideradas -independientes del agente causativo- como una alteración de células en el organismo.

      Hacia finales de los1800’s, los principales organelos que se consideran ahora  son identificados . El término ergastoplasm  - retículo endoplasmico- se introdujo en 1897; la mitocondria  se observó por varios autores y fue nombrada así por Carl Benda (1857–1933) en 1898, el mismo año en que Camillo Golgi (1843–1926) descubrió el aparato que lleva su nombre.  

      El protoplasma no era la única estructura  que parecía tener una apariencia heterogénea. En 1879, Walther Flemming empleando colorantes rojos -la hexomatina teñía de negro solamente el núcleo-, tiñó unos pequeños gránulos que estaban en el interior del núcleo y los llamó cromatinas (griego=color). Fue el primero en observar y describir el comportamiento de los cromosomas en el núcleo celular durante la división de normal de la célula y sintetizó así el proceso: "Al iniciarse la división celular, la cromatina se agrega para formar filamentos, la membrana parece disolverse y un tenue objeto se divide en dos. Éste es el aster -griego=estrella-, con los filamentos como desprendiéndose de él, dándole ese aspecto. Luego de dividirse el aster, cada parte se desplaza hacia puntos opuestos de la célula y los filamentos se unen a la cromatina, que ocupa el centro de la célula. Entonces, el aster arrastra a la mitad de los filamentos de la cromatina hacia cada una de las unidades de la célula; como resultado de este proceso la célula se estrangula por la mitad y, finalmente, se divide en dos células. En cada una de ellas se desarrolla un núcleo celular, rodea el material cromático, que luego se fragmenta de nuevo en pequeños gránulos. " Flemming llamó a este proceso mitosis (griego=filamento). Flemming observó y descubrió la división longitudinal cromosómica que ocurre durante el proceso de la mitosis pero el término cromosoma fue usado por primera vez por Wilhelm Waldeyer,1888 (1836–1921)[21] durante la metafase. 

      Volviendo a Schleiden y Schwann en 1838, año en que Schleiden había publicado una memoria en la que se describía el desarrollo del bolso embrionario de diversas células y en la que se explicaba la independencia de las células que componen al organismo y la función directora del núcleo. A raíz de esta observación, Schwann a de descubrir la composición celular de los tejidos animales y ha de localizar los núcleos de las diferentes células. Al año siguiente, Schwann exponía todas las bases de la teoría celular.^[22]

      La teoría celular de Schwann exponía dos aspectos:

1) El reconocimiento de que el organismo compuesto se desarrolla de células; y

2) Una nueva filosofía inductiva, genética y mecánica.

      Tanto Schleiden como Schwann afirmaban que el organismo era un agregado según ciertas leyes de otros seres de orden inferior; contra la opinión vitalista de la unidad de la vida en el cuerpo orgánico y contra la fuerza vital unitaria. Schleiden aducía que la vida es el resultado de la colaboración de muchas células. Schleiden, botánico, y Schwann, zoólogo, estudiaron muchos tipos de tejidos en sus respectivos campos. Ambos llegaron a la conclusión de que:

·        La célula es la unidad estructural básica de todos los organismos.

·        La célula constituye la unidad fundamental de los seres vivos.

·        Todo organismo vivo está constituido por una o por una multitud de células. Este es el enunciado básico de la teoría celular.

La Teoría Celular, tal como se le considera hoy, puede resumirse en cuatro proposiciones:

·        En principio, todos los organismos están compuestos de células.

·        En las células tienen lugar las reacciones metabólicas del organismo.

·        Las células provienen tan solo de otras células preexistentes.

·        Las células contienen el material hereditario.

      Una célula es un organismo autónomo que puede verse como un subuniverso, formado por sistemas que operan al borde del desorden absoluto.^[23] El ADN constantemente es leído y la molécula mensajera mRNA especifica un juego particular de proteínas – información- que gobiernan su vida. El sistema biológico es tan equilibrado que la célula no sufre cambios físicos importantes, ni cambios estructurales en su función. Sin embargo, se trata de sistemas dinámicos^[24] importantes para la vida celular. 

      Para abordar el fascinante mundo de la vida celular, una filosofía muy generalizada en los biólogos modernos, es examinar los cambios celulares en el curso de su vida, a manera de sistemas. El nacimiento podría considerarse cuando dos o una célula se dividen, como la fusión de un esperma y un óvulo. En general, el nacimiento de una célula, como la anterior, depende de factores racionales, culturales^[25] y ambientales.

      Pero, ¿donde  se encuentra el conocimiento celular en estos primeros años del tercer milenio?. Un enfoque central de la investigación postgenómica será sin duda entender los fenómenos celulares sobre la conectividad de genes y proteínas. Esta conectividad genera diagramas moleculares de red, que se parecen a los circuitos electrónicos que un ingeniero del área manipula, para comprender la relación genética y bioquímica se requiere del desarrollo de una estructura matemática, aun por describir. Los recientes adelantos experimentales en secuenciación y la ingeniería genética han hecho éste acercamiento factible a través de la aplicación de redes sintéticas de genes al modelado matemático y el análisis cuantitativo. Estos desarrollos han señalado la urgencia de una emergente disciplina de circuitos genéticos sobre la dinámica de procesos celulares. Podría decirse que hasta entonces se tendría una real ingeniería genética con aplicaciones importantes en el genoma funcional, nanotecnología y terapia genética de la célula.[26] Uno de los sistemas más explorados sin duda es el de autorregulación por generaciones múltiples. En este contexto de regulación genética, la regeneración ocurre a través de la autorregulación, en donde una proteína modifica directa o indirectamente su propia proporción de producción. Si tales interacciones incluyen la positiva o la negativa regeneración depende de los detalles de la dinámica de la red. Entendiendo la naturaleza de tal regeneración de redes biológicas, se constituirá un paso importante en el esfuerzo por formular una disciplina de circuitos genéticos.[27]^,[28]

 3.1 Ciclo Celular.

  El tiempo de vida celular.

      Estudios en invertebrados han llevado a la identificación de varios genes que regulan el tiempo de vida, algunos de los cuales ponen en código componentes de la insulina o insulina como señalizadores del devenir biológico.[29]^,[30]  Para investigar si un gen llamado IGF-1R controla la longevidad en los mamíferos, en una reciente investigación francesa reportada –el 9 de enero del 2003- por Martín Holzenberger, indica que se  inactivó el gen de IGF-1R en los ratones (Igf1r). Reporto que los ratones viven 26% promedio más que su pariente salvaje.- los ratones no desarrollan enanismo, su metabolismo de energía es normal, y su captación nutriente, actividad física, fertilidad y reproducción son normales. Los ratones despliegan mayor resistencia a la oxidación, un conocido determinante de envejecimiento.[31] Estos resultados indican que el receptor de IGF-1R puede ser un regulador central de la expansión de vida en los  mamíferos.

      Un programa genético celular, normalmente involucra un período de crecimiento celular y el ADN se reproduce, seguido por la división celular. Si una célula dada crece y se divide, es una decisión favorablemente regulada en el ADN, para asegurar que un organismo adulto reemplazará las células gastadas en respuesta a una nueva necesidad. Para comprender la vida de las células, los biólogos han estudiado intensamente los mecanismos que controlan su crecimiento y división.

Figura 3.- Modelo de división celular en eucariotes.

       Las células pueden encontrarse en una de cuatro etapas del ciclo celular (ver Fig.3) Fase G1 (Gap 1): intervalo entre la  mitosis y la replicación del ADN, se caracteriza por el crecimiento celular.  En G1 existe un momento critico en el que la célula puede salir o permanecer detenido su proliferativo en G0. La prosecución de G1 depende de la presencia de señales, favorables como mitógenos o factores de crecimiento. Entonces en presencia de estas señales. la célula entra en la fase S (síntesis) en donde ocurrirá la replicación del ADN. A este período le sigue la fase G2 (Gap 2) durante la cual aparecen eventos de transformación en la arquitectura celular, como la ruptura de la membrana nuclear, la condensación de la cromatina y la reorganización del citoesqueleto. El ciclo celular culmina con la segregación  de los cromosomas duplicados en las células hijas durante la fase M (mitosis).

      Desde luego que esto encierra un enorme conocimiento, del cual depende que se gane la lucha contra el cáncer, el crear tejidos y órganos para transplantes.

Nota: Estimado lector, la manera en que proponemos abordar el complejo sistema de división celular, no considera describir cada concepto -le recomendamos auxiliarse de diccionarios especializados http://dieumsnh.qfb.umich.mx/aprendizaje/diccionarios.htm. El objetivo es encontrar motivos para investigar, es por ello que los problemas son el énfasis de nuestra propuesta.   

Fase G1 (Gap 1).  

      El crecimiento de la célula humana es controlado por un juego de proteínas que actúan como los interruptores moleculares. Estos interruptores se encienden o se apagan  por la orden de varias proteínas y aseguran que la célula sólo crece cuando es apropiado. En el cáncer, las alteraciones genéticas causan a menudo la perdida de restricciones de estos interruptores y llevan al crecimiento desenfrenado de la célula. Estos interruptores se les conoce como CDK’s.

      En el estudio de eucariotes, CDK es parte de la  maquinaria de la división celular, gran parte de los eventos del ciclo celular están regulados por las ciclinas, CDK (Cyclin Dependent Kinase) e inhibidores de CDK4. Las ciclinas son proteínas cuya concentración y actividad varía en cada etapa del ciclo celular. Las CDK y sus inhibidores, que pueden ser de la familia de los KIP (Kinase Inhibitor Protein) o INK4 (inhibidor CDK4), se encuentran en un nivel constante a lo largo del ciclo celular. Las ciclinas se unen a la Kinase, produciendo su activación; una vez activadas estas cumplen funciones específicas actuando sobre otras proteínas nucleares, lo que condiciona la progresión de la célula a otros estados del ciclo celular. Diferentes ciclinas están envueltas en distintas fases del ciclo y se sabe que todas ellas pueden ser blancos de cambios genéticos o pueden ser alteradas en el proceso de ontogénesis.^[32]

      La pérdida de la sensibilidad a la inhibición del proceso de crecimiento es el resultado de la pérdida del control positivo de las ciclinas o pérdida de la función de los inhibidores CDK’s. Así también la inestabilidad génica, determinada por la habilidad de la célula tumoral de saltarse los mecanismos de restricción presentes al inicio de la fase S (fase de síntesis) del ciclo celular, conduce a la perpetración de una línea celular con DNA defectuoso. La sobre expresión de ciclinas ha sido demostrado que genera cánceres como el de colon y mama, donde está desregulada la expresión de la ciclina E.

      La entrada al ciclo celular, en las células de mamíferos es determinada por la actividad de la ciclinas CDK’s, qué consisten en un centro kinase y subunidades ciclinas asociadas. Para entrar en la fase S -la síntesis de ADN-  los jugadores importantes son en G1 CDK4 y CDK6 que son los complementos con las ciclinas  tipo D (D1-3), y CDK2 que es el complemento con  ciclinas  tipo E (E1 y E2).[33]

Se sostiene ampliamente que la ancha gama de células de mamíferos  es producto de unas serie de decisión –comandos- en la fase G1 de la división celular  para proceder a través del ciclo celular; para la diferenciación y para cesar el crecimiento o división. Se prevé actualmente que las células toman una decisión en la fase de G1 del  ciclo de la división al diferenciarse. Después de la diferenciación las células permanecen en la fase G1 y no se dirigen a iniciar la síntesis de DNA. Células que están sufriendo la diferenciación y que no entran en la fase S, G2, o M escalona. Células que estaban detenidas en S, G2, y M escalona cuando el comando de  iniciación fue recibido atraviesa estas fases.

G0.

      La existencia de un punto de decisión en el proceso de una fase G1, provee soporte para la idea general de que allí reside un importante control del ciclo celular. La propuesta de un punto de restricción  introduce a la célula en G0. Idea general  de una fase de control G1 detenida, que soporta la idea de más de un comando para iniciar la diferenciación.[34]

      Por otro lado, puede suceder que las células cesen de proliferar, pero retengan la capacidad de dividirse posteriormente, es la denominada quiescencia celular, también se denomina a esta detención del proceso en G1 como fase G0 . Estas células pueden entrar de nuevo en fase G1 por estímulos externos y proliferar, por ello se denomina control externo del ciclo celular, se realiza por moléculas a las que se han denominado factores de crecimiento.[35]

Nota: Del punto de vista del ciclo celular, sin embargo, un mensaje más importante surge a la vista. El punto de decisión de la fase G1 para la diferenciación es  la parte más importante en la mayoría de la literatura escolar sobre el ciclo celular, pero el punto de decisión que antecede a través de el ciclo celular y toma algún otro camino que desata una enfermedad o la decisión para entrar en la inmovilidad fase G(0), proponemos sea un tema de investigación más profundo para los estudiantes de bachillerato y licenciatura.

      Los procesos de proliferación, diferenciación y apoptosis celular utilizan sistemas de transmisión de señales similares que en ocasiones incluso comparten sus componentes estructurales básicos. La señal, codificada en forma de factor difusible, interacciona y activa un receptor específico en la célula efectora. Como consecuencia, se pone en marcha un complejo sistema de transmisión de señales intracelulares que a través de diversas enzimas citoplásmicas, concluye en la activación de factores de transcripción específicos. Los principios básicos de este proceso son compartidos en la regulación de la proliferación, diferenciación y apoptosis.

      El que una célula inicie la fase G1 está determinado por la proteína retinoblastoma (Rb) que une y atrapa al factor transcripcional E2F. Éste controla la síntesis de proteínas necesarias en G1. Esta inhibición desaparece cuando la CDK4 se activa y fosforila a Rb activándose la capacidad transactivante de E2F. La presencia de mitogenos reduce los niveles de la proteína p16 inhibidora de la CDK4 y a su vez induce la aparición de ciclina D, acciones que aumentan la actividad CDK4. Uno de los sustratos más importantes de esta kinasa es la proteina retinoblastoma (Rb). La CDK4 hiperfosforila a Rb liberando el factor transcripcional E2F. Este se une a secuencias específicas del ADN para promover la síntesis de enzimas requeridas en la síntesis del ADN (Polimerasas, Dehidrofolato reductasa y ciclinas E y A). La aparición de la ciclina E permite la activación de CDK2 que promueve la desaparición de su inhibidor p27 a través de fosforilación y activa la maquinaria de replicación.

      Los substratos de CDK. Los substratos primarios  CDK4/6 y CDK2 en el desarrollo de G1 son los miembros de la familia de la proteína retinoblastoma - RB, p107^[36] y p130.^[37],[38]  regulan la expresión de las p130, p107 y E2F-4 en células humanas.[39] Estas moléculas “cercenan” los sitios para una serie de proteínas que deben regularse herméticamente a lo largo del ciclo celular. Por ejemplo, las proteínas de RB envuelven a la familia E2F de la transcripción, para asegurar que ellos permanezcan inactivos durante fase M y G0. Además, los complejos de RB-E2F participan en la represión activa de algunos promotores: un mecanismo que involucra a otras familias de proteínas, como las histonas deacetilases y los  remodelares cromosomáticos, complejos SWI/SNF.[40]^,[41] Hasta ahora, más de 100 son las proteínas de RB que han sido identificadas[42], pero la relevancia fisiológica de la mayoría de estas interacciones no se ha establecido. RB también puede regularse por acetilación, por medió de las histonas acetilases asociadas a p300/CBP[43]. Estos acetilases están bajo el comando del ciclo celular y previenen la fosforilación  de RB por CDK2-cyclin E.[44] .

      Ciclinas tipo-D. Las ciclinas del tipo-D son integradores importantes de la señalización mitogénica pues su síntesis es uno de los puntos finales  y principales de la vía –pathway- RAS/RAF/MAPK^[45]. Si la disponibilidad de suficientes cantidades de ciclinas tipo-D hace que las células se vuelvan independientes de estímulos mitogénicos. Para las células que carecen de ciclinas D1, éstas puede proliferar indicando que esta molécula no es terminantemente necesaria para G1.[46] Las tres ciclinas  tipo D  sin embargo,  es evidente que la sobre expresión ciclina D1 facilita el paso en G1 y promueve la proliferación de la célula. Ciclina D. Además la ciclina D1 es esencial para formar tumores superficiales oncogénicos.[47]  

      El análisis molecular de tumores humanos ha mostrado que reguladores del  ciclo celular frecuentemente deforman en neoplasia humana (ver figura X), este análisis subraya cómo importante el mantenimiento del ciclo celular en la prevención del cáncer humano. Las alteraciones incluyen la sobre expresión  de ciclinas (principalmente D1 y E1) y CDK’s (principalmente CDK4 y CDK6), así como la pérdida de CKI (principalmente INK4A, INK4B y KIP1) y expresión de RB. Los cambios asociados a tumores en la expresión de estos reguladores frecuentemente son el resultado de las alteraciones del cromosoma (la amplificación de ciclina D1 o CDK4,  permutación de CDK6 y supresión de proteínas INK4 o RB) o inactivación epignética (la metilación de INK4 o promotores RB). las mutaciones en CDK4 y CDK6.[48]  

Figura 4.- La mutación de reguladores en  G1 o S en el cáncer humano. Se han considerado sólo alteraciones que ocurren en más de 10% de los  tumores. Los números representan el porcentaje de tumores con las alteraciones en cualquiera de los reguladores del ciclo-celular  listados. Los sitios de especificidad genética o la alteración que causan tumores se ha definido en color  rosa. Las alteraciones sin ninguna explicación mecánica se ha mantenido en amarillo. Las alteraciones pertinente para la prognosis del tumor se indica por los asteriscos.[49]

Figura 5: Punto de control de restricción y transito  G1-S.

       Los avances recientes en biología molecular permiten agrupar a los genes del cáncer en varias categorías de acuerdo a sus funciones conocidas. Una visión simplificada reduce a dos los tipos fundamentales de genes relacionados con la aparición del proceso tumoral: oncogenes y genes supresores.[50]

      Oncogenes. Su función normal es la regulación de las rutas de señalización de la proliferación celular, denominándose proto-oncogenes. Tras su alteración se activan de forma constitutiva, manteniendo la señal mitogénica permanentemente activa. Las funciones de cada grupo se pueden resumir siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, involucrados en la regulación de la transmisión de señales.^[51] El diseño de nuevos antitumorales se basa precisamente en el bloqueo selectivo de su función mediante moléculas que interrumpan esta cascada de señales en cada uno de sus puntos conocidos. Los niveles de señalización y  mensajeros primarios, fundamentalmente factores de crecimiento y hormonas.

Genes supresores. Son genes cuya función primordial es frenar la proliferación. Su función se realiza dentro del contexto de la regulación del ciclo celular, siendo la pérdida de su función durante el proceso de carcinogénesis, la que contribuye a la aparición de tumores al perderse el control sobre el freno de la proliferación. Se conocen una decena de genes supresores como retinoblastoma (Rb), p53, los genes de la neurofibromatosis tipo 1 y 2 (NF1, NF2), el gen de la poliposis adenomatosa colónica (APC),[52] el gen del síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) y del tumor de Wilms (WT-1). Los genes mejor caracterizados son el gen del Rb y p53.[53] 

      En el caso de Rb, su regulación se produce mediante un proceso de fosforilación/defosforilación actuando como modulador de la función del factor de transcripción E2F-DP. La fosforilación de Rb está claramente asociada con su inactivación como proteína supresora de la proliferación. Cuando está hipofosforilada, en las fases G0 y G1 temprana, la proteína Rb secuestra al factor E2F impidiendo su actividad. Tras la fosforilación, que se produce en la fase media de G1 y se mantiene a lo largo de las fases S, G2 y gran parte de la M, Rb libera al factor E2F,[54] permitiéndose su actividad transcripcional. La defosforilación se produce en la salida de la fase M y entrada en la fase Go, secuestrándose de nuevo al factor E2F.[55]

PATHWAY- VÍAS- (en construcción, 30%)

GLOSARIO

GEN.- Un gen es un aparte del DNA, que generalmente es una parte de la molécula de DNA, que puede ser copiada en la forma de una molécula de RNA a través de un proceso llamado Transcripción.

CICLINAS.- Proteínas reguladoras del ciclo de división celular que activan ciertas quinasas CDK’s.

CDK.- Función de kinasas –quinasas- dependientes de ciclinas. Quinasas  que están formadas por subunidades catalíticas que forman un heterodímero con ciclinas especificas que regulan su actividad. Coordina la función del ciclo celular, activando o inhibiendo señales.

FOSFORILACIÓN.-  Proceso por medio del cual se introduce en la reacción fósforo, por medio de una enzima llamada fosforilasa.

TRANSACTIVANTE.- Comunicación activa de efectos recíprocos.

TRANSCRIPCIÓN.- Proceso de copia de la secuencia del DNA que codifica una proteína, como una secuencia de bases de RNA.

TRANSDUCCIÓN.- Proceso de recombinación genética

TRADUCCIÓN.- proceso de síntesis de proteínas especificadas por mRNA.

EXPRESIÓN.- respuesta a un mensaje codificado en una proteína que no se traduce en una nueva proteína. Proceso por el que un gen –información codificada-  emite un mensaje dentro de una estructura celular para una operación particular.

PATHWAY: vías o rutas de señales bioquímicas.

NEOPLASM: Un crecimiento de células anormales que se reproducen más rápidamente que normal; ellos crean una masa o  tumor qué puede ser benigno o canceroso.

PROGNOSIS: Conocimiento anticipado de algún suceso.

EPIGENÉTICO: Describe algo que las influencias la conducta de una célula sin afectar su ADN u otra maquinaria genética directamente, como un efecto medioambiental.

METILACIÓN: Este término se utiliza frecuentemente para describir ADN que tiene grupos METILOS (CH3) unidos a ciertas regiones de él. La extensión del grupo "Metilo" puede ser asociada con la inactivación del gen por esto puede jugar un papel muy importante en el proceso del "Imprinting".

GLIOMA: Un tipo de cáncer del cerebro que desarrolla de las células neurogliales.

AMELOBLASTOMA: .Un tumor de la mandíbula maligno que proviene de del ameloblasts, células que forman el esmalte del diente.

GLIOBLASTOMA: Un tumor del cerebro sumamente canceroso que surge de las células del neurogliales.

LINFOMA: cáncer del sistema linfático, que es la parte del organismo encargada de filtrar gérmenes y luchar contra infecciones. Incluye la médula ósea, bazo, timo, ganglios linfáticos y los vasos linfáticos que transportan linfocitos.

DROSOPHILA MELANOGASTER : Un género de moscas pequeñas que se usan extensivamente como animales laboratorio para estudios genéticos, biología celular y en general para el desarrollo de la  biología. La especie más conocida y usada es Melanogaster  Drosophila, la mosca común de la fruta.

CAENORHABDITIS ELEGANS: Gusanos estudiados por biólogos genetistas y neurólogos. Mucho del conocimiento sobre el envejecimiento, la herencia y los factores que controlan la expresión del gen, son el resultado de investigaciones  sobre estos nematodos. Pertenecen al reino Animalia, fílum Nematodo, clase Secernentea, subclase Rhabditia, orden Rhabditida, familia  Rhabditidae.

PATHWAY: En general se refiere a una secuencia que describe el camino que sigue un proceso biológico en sus diferentes campos de estudio. Ejemplo. Vía metabólica, reactiva, bioquímica, neuronal, química, eléctrica. 

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